Cinque anni fa, Carl Johnson è fuggito dalla pressione della vita a Los Santos, San Andreas, una città segnata da gangster, droga e corruzione. Dove le star del cinema e i milionari fanno del loro meglio per sfuggire ai trafficanti e ai criminali. Ora siamo all'inizio degli anni '90. Carl deve tornare a casa. Sua madre è stata assassinata, la sua famiglia si è disgregata e i suoi amici d'infanzia sono sulla strada della rovina. Al suo ritorno nel quartiere, alcuni poliziotti corrotti lo accusano di omicidio. CJ è costretto a intraprendere un viaggio che lo porterà attraverso l'intero stato di San Andreas per salvare la sua famiglia e riprendere il controllo delle strade.